Белки острой фазы воспаления их роль в механизмах врожденного иммунитета

Содержание

Белки острой фазы, Что это,, роль и функция в иммунитете, регуляция

Определение

Увеличение концентрации сывороточных белков, называемых  реактанты острой фазы, сопровождает воспаление и повреждение тканей.  Во время реакции острой фазы обычные уровни различных белков. Считается, что эти изменения способствуют защите человека и другим адаптивным возможностям. Несмотря на свое название,  реакция  острой фазы сопровождает как острые, так и хронические воспалительные состояния и связана с широким спектром нарушений, включая инфекцию, травму, инфаркт, воспалительные артриты и другие системные аутоиммунные и воспалительные заболевания и различные новообразования. Белки острой фазы определяются как те белки, концентрации сыворотки которых увеличиваются или уменьшаются, по меньшей мере, на 25% во время воспалительных состояний. Такие белки соответственно называют либо положительными, либо отрицательными остро фазовыми реагентами. . Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), косвенно   отражает вязкость плазмы и наличие белков острой фазы, особенно фибриногена, а также других влияний, некоторые из которых пока еще не идентифицирован 

Ответ острой фазы имеет решающее значение для способности организма успешно реагировать на травму и инфекцию. Ответ острой фазы обычно длится всего несколько дней, однако, если его не остановить, он может внести вклад в развитие хронических воспалительных состояний, повреждение тканей и развитие заболеваний. Ответ острой фазы, как правило, характеризуется лихорадкой и изменениями сосудистой проницаемости, а также глубокими изменениями в биосинтетическом профиле различных белков острой фазы.

Белки острой фазы — это эволюционно консервативное семейство белков, продуцируемых в основном в печени в ответ на травму и инфекции.

У всех млекопитающих синтез белков острой фазы регулируется воспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли (TNF). Например, гаптоглобин (Hp), С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А (SAA), альфа-1 кислый гликопротеин (AGP) и гемопексин регулируются в основном IL-1 или комбинацией IL-1 и IL-6, тогда как фибриноген, альфа-1- антихимотрипсин и альфа-1-антитрипсина регулируются IL-6 .

Концентрация конкретных белков острой фазы в крови изменяется в течение воспалительного процесса, увеличиваясь или уменьшаясь как минимум на 25 процентов. Так, концентрация церулоплазмина может увеличиться на 50 процентов, а СРБ и сывороточного амилоида в 1000 раз.

Изменение с временем концентрации БОФ в плазме крови после повреждения (травмы, ожога, хирургического вмешательства) в процентах от исходного уровня): 

1 — С-реактивный белок, амилоидный А-белок сыворотки; 

2 — а1-антитрипсин, а1-кислый гликопротеин, гаптоглобин, фибриноген; 

3 — С3- и С4-компоненты комплемента, С1-ингибитор, церулоплазмин; 

4 — альбумин, преальбумин, трансферрин, фибронектин, апоА-липопротеин

Роль и функции белков острой фазы

Рост концентрации в плазме белков острой фазы имеет целью помочь иммунной защите, способствуя распознаванию вторгшихся микробов, мобилизации лейкоцитов из циркуляции и повышению скорости артериального кровотока в месте поражения ткани или инфицирования ее. Эти действия способствуют локальному накоплению эффекторных молекул и лейкоцитов в участке воспаления. В сущности, белки острой фазы усиливают местное воспаление и антимикробную защиту. Одновременно, белки острой фазы также предотвращают воспаление в окружающих тканях путем нейтрализации молекул воспаления, индуцировавших воспаление (такие как цитокины, протеазы и оксиданты) и поступающих в кровоток, белки острой фазы предотвращают активацию клеток эндотелия и лейкоцитов в циркуляции.

Особенно важную роль белки острой фазы играют в создании иммунной защиты. О важной роли белков острой фазы свидетельствует их короткий период полужизни, широкие функциональные возможности в воспалении, заживлении, адаптации к болевым раздражителям.

Комплекс функциональных особенностей белков острой фазы позволяют относить их к медиаторам и ингибиторам воспаления.

Так, кпассические компоненты комплемента, многие из которых являются белками острой фазы, играют центральную провоспалительную роль в иммунитете. Активация комплемента приводит к хемотаксису клеток воспаления в очаг локализации инфекции, опсонизации инфекционных агентов, изменению проницаемости сосудов и экссудации белков в место воспаления. Другие белки острой фазы, такие как фибриноген, плазминоген, тканевый активатор плазминогена (ТАП), урокиназы и ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-1) играют активную роль в восстановлении и ремоделирования ткани, а также проявляют противовоспалительное действие. Так, например, антиоксиданты, гаптоглобин и гемопексин обеспечивают защиту от реактивного кислорода, а спектр ингибиторов протеиназ осуществляют контроль активности протеолитических ферментов. Белки острой фазы принимают непосредственное участие во врожденном иммунитете против патогенов. Хорошо известно LPS-связывающая активность фибрина в тромбах. Повышение уровня СРБ прогностически неблагоприятный тест при ишемии / реперфузии, поскольку СРБ  активирует систему комплемента. Повышенный уровень сывороточного СРБ, как известно, связан с увеличением  риска  атеросклероза у человека.

Ферритин, еще один белок острой фазы, является одним из основных факторов сохранения железа и часто в лабораторной практике измеряется для оценки статуса железа пациента. Прокальцитонин (РСТ), как недавно обнаружено – маркер  бактериальной  инфекции.

С другой стороны, белки острой фазы могут рассматриваться в качестве предполагаемых лекарственных средств для лечения различных воспалительных заболеваний. Различные экспериментальные исследования показали, как введение конкретных белков острой фазы до или после инициирования ответа острой фазы может переключать провоспалительные пути к противовоспалительным, необходимым для завешения воспаления.

В связи с этим очищенные белки острой фазы используется для лечения эмфиземы легких и других заболеваний у пациентов с наследственным дефицитом альфа1-антитрипсина и показывает анти-воспалительные и иммунномодулирующие эффекты.

Многие белки острой фазы имеют двойственную функцию

Многофункциональна активность отдельных белков острой фазы. Несмотря на разнообразные про- и противовоспалительные свойства, приписываемые отдельным белкам острой фазы, их роль при инфекциях остается полностью неопределенной в отношении функциональных преимуществ при изменении концентрации в плазме. До сих пор существующие данные свидетельствуют, что белки острой фазы действуют на различные клетки, участвующие в ранних и поздних стадиях воспаления и что их эффекты определяются  временем, концентрацией и зависят от конформации.

Многие белки острой фазы имеют двойственную функцию: усиливают воспалительную реакцию в присутствии  патогенна, и  оказывают понижающий  действие на реакции после выведения возбудителя.

biohimik.net

Белки острой фазы воспаления

Основная статья: Гуморальные факторы врожденного иммунитета

Содержание (план)

Белки острой фазы воспаления — это неоднородная группа белковых субстанций, ко­торые интенсивно синтезируются при развитии острой фазы воспаления по принципу индуцибельной системы генной регуляции и являются важными компонентами врожденных механизмов резистентности.

Почти все острофазовые белки вы­рабатываются гепатоцитами под влиянием доиммуных цитокинов макрофагов (в первую очередь интерлейкин-6 , а также интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α ).

Все острофазовые белки условно разделены на три группы (А, Б и В) и отличаются друг от друга по механизму действия. В груп­пу А включены церулоплазмин и С3-компонент комплемента. При развитии вос­паления их содержание в плазме крови возрастает на 25-50% от исходного. Группу Б составляют α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, β2-макроглобулин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их уровень повышается в 2-3 раза. Перечисленные острофазовые белки играют протективную роль, максимально ограничивая самоповреждение при воспалении, обуславли­вая наиболее придельное, а значит, и экономное использование других факто­ров врожденной резистентности.

И наконец, в третью группу включены С-реактивный белок, ман­нозосвязывающий протеин, сывороточный белок амилоида А и интерлейкин-1β. Их уровень при воспалении увеличивается почти в 1000 раз. Такие разнород­ные белки объединены в единую группу, исходя из практических соображений, поскольку их содержание при воспалении резко возрастает, они используются на практике как лабораторные маркеры воспалительного процесса. Данные белки острой фазы задействованы в эффекторных механизмах. Из таких белков наиболее изученными являются С-реактивный белок и маннозосвязывающий белок. Оба фактора синтезируются гепатоцитами и обладают по крайней мере двумя свойствами, которые опре­деляют их противомикробную активность, — способностью к опсонизации и обеспечению активации комплемента.

Церулоплазмин

Церулоплаз­мин относится к так называемым антинутриентам — эффективно связывает медь, предотвращая поступление этого микроэлемента в микроорганизм.

Сывороточный белок амилоида А

Сывороточный белок амилоида А используется для быстрого меха­нического заполнения дефектов, образованных вследствие некротических про­цессов при воспалении.

Ингибиторы протеаз

Многие острофазовые белки являются ингибиторами протеаз (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин и β2-макроглобулин). Именно они инактивируют лизосомальные ферменты, высвобожденные из разрушенных клеток, нейтрализуют протеолитические энзимы, секретированные фагоцитами, а также обеспечивают корректную степень активации калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови.

Гаптоглобин обеспечивает эвакуацию уцелевшего гемоглобина из очага воспаления.

Фибриноген при экссудации в периваскулярное пространство образует фибри­новые сгустки, составляющие преграду для быстрого распространения воспа­лительного процесса, а также выполняет функцию опсонина.

С-реактивный белок (СРБ)

>

С-реактивный белок (рис. 3) является своеобразным прототипом ан­титела и имеет высокую тропность к фосфорилхолину, лецитину и подобным им молекулам, которые широко представлены среди поверхностных структур микроорганизмов. Такие же молекулы находятся и на собственных клетках, однако они надежно экранированы от распознавания. Связавшись с указан­ной молекулой, С-реактивный белок может выступать в роли опсонина, об­легчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать Clq-компонент комплемента с последующим вовлечени­ем всего каскада и формированием мембранатакующих комплексов.

Известно, что содержание СРБ резко возрастает при аутоиммунной па­тологии (в частности, при системных заболеваниях соединительной ткани). Бытует ошибочное мнение, что СРБ способствует аутоагрессии, хотя в дейст­вительности он призван ограничивать ее. Установлено, что С-реактивный протеин совершает опсонизацию и обуславливает дальнейшее разрушение экстраклеточной ДНК и клеточного детрита, которые могут стать причиной аутоиммунной атаки (scavengerfunction). Кроме этого, СРБ осуществляет экра­нирование наиболее распространенных аутоантигенных детерминант соедини­тельной ткани (фибронектин, ламинин, поликатионные поверхности коллагена, липопротеины низкой и очень низкой плотности). Связываясь с этими лиганда­ми, СРБ выполняет роль своеобразного пластыря, прикрывающего аутоантигены от распознавания и презентации, или же обеспечивает их дальнейшее разруше­ние, что приводит к утрате антигенных свойств. Материал с сайта

Маннозосвязывающий лектин

Маннозосвязывающий протеин (МСП) является лектином и взаимодействует с остатками маннозы на поверхности кле­точных стенок бактерий, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами (макрофаги как более зрелые клетки имеют мембран­ные маннозосвязывающие рецепторы). Данный протеин работает вместе с так на­зываемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления — фрагменты С2а и С4Ь — формируют СЗ-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс маннозосвязы­вающего протеина и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом Cl-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происхо­дит без участия иммунных комплексов, а значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм.

В последнее время установлена важная роль МСП в аутоиммунных реакци­ях. Низкая экспрессия этого белка может рассматриваться как фактор риска СКВ, что связано с нарушением клиренса иммунных комплексов, которые об­разуются при любой инфекции. С другой стороны, МСП играет ведущую роль в аутоагрессии при ревматоидном артрите (РА). Известно, что одной из при­чин иммунных расстройств при РА является синтез дефектного IgG, который не содержит остатка галактозы. Это приводит к оголению N-ацетил глюкозаминовых групп, которые распознаются МСП как чужеродные, что вызывает активацию комплемента и аутоповреждение.

На этой странице материал по темам:

  • какой из лабораторных показателей не является белком острой фазы воспаления

  • белки острой фазф

  • воспалительные белки

  • белки острой фазы биохимия

  • какие+лабораторные+показатели+являются+белком+острой+фазы+воспаления

wiki-med.com

5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета (белки системы комплемента, белки острой фазы, белки теплового шока, цитокины, антимикробные пептиды и др.)

Система комплемента — это многокомпонентная полиферментная самособирающаяся система сывороточных белков, которые в норме находятся в неактивном состоянии. При появлении во внутренней среде микробных продуктов запускается процесс, который называют активацией комплемента. Активация протекает по типу каскадной реакции, когда каждый предшествующий компонент системы активирует последующий. В процессе самосборки системы образуются активные продукты распада белков, которые выполняют три важнейшие функции: вызывают перфорацию мембран и лизис клеток, обеспечивают опсонизацию микроорганизмов для их дальнейшего фагоцитоза и инициируют развитие сосудистых реакций воспаления.

В систему комплемента входит 9 основных белков (обозначаемых как С1, С2-С9), а также субкомпоненты — продукты расщепления этих белков (Clg, С3в, С3а и т.д.), ингибиторы.

Белки теплового шока (англ.HSP, Heat shock proteins) — это класс функционально сходных белков, экспрессиякоторых усиливается при повышении температуры или при другихстрессирующихклетку условиях. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапетранскрипции. Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока (HSFангл.heat shock factor).Белки теплового шока обнаружены в клетках практически всех живых организмов, от бактерийдочеловека.

Цитокины

Под термином “цитокины” объединяются так называемые ростовые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы. Это обширный класс биохимических веществ, продуцируемый большинством свободных клеток крови, для общения друг с другом, через поверхностные рецепторы на их мембранах. Цитокины оказывают аутокринное и паракринное воздействие. Цитокины можно разделить на несколько “семейств”: интерлейкины, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформирующие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др

Семейство интерферонов.  Интерференция — это явление, когда ткани, инфицированные одним вирусом, становятся устойчивыми к заражению другим вирусом. Было установлено, что такая резистентность связана с продукцией зараженными клетками особого белка, который и был назван интерфероном.

В настоящее время интерфероны хорошо изучены. Они представляют собой семейство гликопротеидов с молекулярной массой от 15 000 до 70 000. В зависимости от источника получения эти белки делят на интерфероны I и II типов.

I тип включает ИФН α и β, которые продуцируются инфицированным вирусом клетками: ИФН-α — лейкоцитами, ИФН-β — фибробластами. В последние годы описаны три новых интерферона: ИФН-τ/ε (трофобластный ИФН), ИФН-λ и ИФН-К. В противовирусной защите участвуют ИФН-α и β.

Механизм действия ИФН-α и β не связан с прямым влиянием на вирусы. Он обусловлен активацией в клетке ряда генов, блокирующих репродукцию вируса. Ключевое звено — индукция синтеза протеинкиназы R, которая нарушает трансляцию вирусной мРНК и запускает апоптоз зараженных клеток через Вс1-2 и каспазазависимые реакции. Другой механизм — это активация латентной РНК-эндонуклеазы, которая вызывает деструкцию вирусной нуклеиновой кислоты.

II тип включает интерферон γ. Он продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерами после антигенной стимуляции.

Эйкозаноиды

Эйкозаноиды — метаболиты арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь освобождается из мембранных фосфолипидов в ходе липолиза под действием фосфолипаз. Одни эйкозаноиды являются продуктами циклооксигеназного пути: простагландины, простациклин и тромбоксан, другие — продуктами липоксигеназного пути: лейкотриены.

Эйкозаноиды принадлежат к классу аутокринных или паракринных факторов. Они усиливают или ослабляют действие других агонистов, т.е. их относят к третьим посредникам, к короткоживущим интермедиатам.

Простагландины

Поскольку фосфолипиды всех клеточных мембран содержат арахидоновую кислоту, то и все клетки организма потенциально могут быть источником простагландинов, и они могут проявлять активность в самых разных системах. Действие ПГ проявляется чаще в тех гормоночувствительных клетках, где вторым посредником служит цАМФ: влияют на уровень цАМФ путем изменения активности аденилатциклазы. Следует подчеркнуть многофункциональность биологических эффектов ПГ — ов, причём простагландины групп Е и Г оказывают противоположное действие. Основные эффекты простагландинов

Процесс

Ткань

Эффект

Сокращение или расслабление гл. мускулатуры

Легкие; матка; ЖКТ;

Кровеносные сосуды

Расширение бронхов

Сокращение

Вазодилятация

Стероидогенез

Кора надпочечников

Стимуляция

Секреция и биосинтез тириоидных гормонов

Щитовидная железа

Имитация эффекта ТТГ

Транспорт солей и воды

Почка

Повышение клиренса своб. Воды

Свертывание крови

Тромбоциты

Торможение или усиление агрегации

Секреция кислоты

Слизистая желудка

Торможение

Липолиз

Адипоциты

Торможение

Простациклин и тромбоксан обладают прямо противоположным действием на два принципиально важных процесса: простациклин расслабляет гладкую мускулатуру сосудистой стенки и тормозит агрегацию тромбоцитов; тромбоксан, наоборот, сокращает гладкую мускулатуру сосудов и способствует агрегации тромбоцитов. Одним из основных достижений в изучении простагландинов является установление факта, что они — важнейший компонент развития воспалительного процесса.

Лейкотриены

Эйкозаноиды, биосинтез которых идет по липоксигеназному пути из арахидоновой кислоты. Три лейкотриена: ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 в совокупности являются МРВ-А ( медленно реагирующим веществом, А-анафилаксии). Они секретируются тучными клетками, принимающими участие в реакциях гиперчувствительности. Эффект компонентов МРВ-А в 4000 раз сильнее, чем гистамина в отношении стимуляции гладкой мускулатуры трахеи и бронхов. Эти компоненты действуют и на гладкую мускулатуру ЖКТ, но не столь сильно. Они также действуют и на гладкую мускулатуру артерий. Как и гистамин, компоненты МРВ-А увеличивают проницаемость сосудов.

С -реактивный белок (СРБ)

Очень чувствительный элемент крови, быстрее других реагирующий на повреждение тканей. Наличие реактивного белка в сыворотке крови — признак воспалительного процесса, травмы, проникновения в организм чужеродных микроорганизмов — бактерий, паразитов, грибов. С — реактивный белок стимулирует защитные реакции, активирует иммунитет.

Содержание СРБ в сыворотке крови — до 0,5 мг/л считается нормой. Уже через 4-6 часов после того, как в организм проникает инфекция, развивается воспалительный процесс, который может сопровождаться опухолями, уровень СРБ начинает быстро расти. Чем острее воспалительный процесс, активнее заболевание, тем выше СРБ в сыворотке крови. Когда заболевание в хронической форме переходит в фазу, то содержание СРБ в крови практически не обнаруживается. Как наступает обострение, СРБ снова начинает расти.

Пептиды малой плотности

Пептиды малой плотности (ПМП) — относятся к новому классу регуляторных молекул, являющиеся катионными белками, открытыми в середине 80-х годов R.Lehrer и В.Н. Кокряковым.

ПМП обладают широким спектром прямой противомикробной активацией, в частности подавляют рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, некоторых вирусов. В настоящее время известны два больших класса ПМП человека: дефензины и кателецидины. Они действуют как эндогенные антибиотики и участвуют в передаче сигналов клеткам, вовлечения в процесс иммунной защиты. В основном эти белки синтезируются эпителиальными клетками покровных тканей и активированы. Недавно получены данные о том, что кателицидин LL-37 обладает прямым действием на вирус осповакцины.

Антимикробные пептиды – Лизоцим.

Содержится в сыворотке, крови, слюне, слезах и других тканевых жидкостей человека. По биологической природе — это полипептид, по функциям фермент. Лизоцим действует энзиматически на клеточную стенку бактерий, расщепляя находящиеся в её составе пептидогликана и мурамовой кислоту.

Пропердин

Пропердин или фактор Р-белок, содержащийся в сыворотке крови. Система пропердина состоит из самого фактора Р и 3-х дополнительных белков (А,В,0).

Все они принимают участие в активации комплемента — в расщеплении С3 компонента, который в свою очередь обладает выраженными антимикробными свойствами, стимулятором фагоцитоза. Все эти субстанции имеются в организме и не нужно времени на их образование.

Цитокины

Под термином “цитокины” объединяются так называемые ростовые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы. Это обширный класс биохимических веществ, продуцируемый большинством свободных клеток крови, для общения друг с другом, через поверхностные рецепторы на их мембранах. Цитокины оказывают аутокринное и паракринное воздействие.

studfiles.net

9. Гуморальные факторы резистентности. Лизоцим, нормальные антитела, белки острой фазы.

Гуморальные факторы неспецифической резистентности состоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жидкостях организма. Они сами могут обладать антимикробными свойствами или способны активизировать другие гуморальные и клеточные механизмы иммунитета. Эти вещества осуществляют функцию первичной защиты от чужеродных антигенных и неантигенных частиц. Количество этих гуморальных факторов значительно. К числу более активных, или наилучшим образом изученных, следует отнести нормальные антитела, лизоцим, комплемент, пропердин, лейкины, бета-лизины и др.

По химической структуре лизоцим относится к полипептидам. Он растворим в слабокислой среде, устойчив к непродолжительному кипячению, к трипсину.

Лизоцим (мурамидаза) способен расщеплять основное вещество клеточной стенки бактерии муреин путем разрушения связи между первым углеродным атомом n-ацетилмурамовой кислоты и четвертым углеродным атомом n-ацетилглюкозамина, входящего в состав клеточной стенки бактерий. В результате этого изменяется ее проницаемость.

Лизоцим является мощным защитным фактором слизистой оболочки полости рта, глаза, содержится в слезах, слюне, крови, материнском молоке, тканях различных внутренних органов. Высокая концентрация лизоцима выявляется в околоплодных оболочках и водах плода.

Основная масса лизоцима синтезируется, по-видимому, тканевыми макрофагами и нейтрофилами.

Лизоцим выполняет в организме важные биологические функции: бактерицидное действие, стимулирующее воздействие на фагоцитоз, способность нейтрализовать некоторые микробные токсины, а также противовоспалительное действие.

В сыворотке людей и животных выявляются нормальные антитела против различных микробных антигенов. Они обладают агглютинирующим, комплементсвязывающим, литическим, нейтрализующим влиянием на микробные антигены. Сыворотка крови может содержать иммуноглобулины даже по отношению к антигенам, о которых заведомо известно, что они никогда не поступали в данный организм. Такие антитела получили название естественных или «нормальных». Они обычно определяются в низких титрах, однако их иммунологическая роль довольно выражена, особенно по отношению к инфекционным агентам.

Считается, что нормальные антитела появляются в результате так называемой неприметной иммунизации возбудителями или антигенами, поступающими с пищей, однако нельзя отрицать и спонтанный (генетически обусловленный) механизм их образования.

Реакции антител по отношению к антигенам, о которых заведомо известно, что они не проникали в данный организм, могут расцениваться и как перекрестные, отсюда и их более низкие титры. Нормальные антитела могут поступать трансплацентарно или с молоком матери.

Белки острой фазы – большая группа белков, обладающих антимикробным действием, способствующих фагоцитозу, активации комплемента, формированию и ликвидации воспалительного очага. Белки острой фазы продуцируются в печени под действием цитокинов. Основную массу белков острой фазы составляют С-реактивный белок и сывороточные амилоиды А и Р, а также – факторы свертывания крови, металлосвязывающие белки, ингибиторы протеаз, компоненты комплемента и некоторые другие.

  • С-реактивный белок (СРБ) присоединяется к фосфатидилхолину – компоненту клеточной мембраны любых клеток. Способен присоединяться к микроорганизмам, активированным лимфоцитам, поврежденным клеткам разных тканей, активируя при этом комплемент. Присоединяясь к нейтрофильным фагоцитам, усиливает фагоцитоз и элиминацию объектов фагоцитоза.

  • Сывороточный амилоидный белок А – липопротеин, обладающий спообностью к хемоаттракции нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, вызывает временную репарацию повреждений клетки и тканей при воспалении.

  • Сывороточный амилоид Р близок по структуре в СРБ, обладает способностью к активации комплемента.

  • Белки, связывающие железо – гаптоглобин, гемопектин, трансферрин – препятствуют размножению микроорганизмов, нуждающихся в железе.

  • Ингибиторы протеаз (антитрипсин, антихимотрипсин, церулоплазмин и макроглобулин) препятствуют разрушению тканей протеазами нейтрофилов в очагах воспаления.

studfiles.net

Белки острой фазы воспаления — это неоднородная группа белковых субстанций, ко­торые интенсивно синтезируются при развитии острой фазы воспаления по принципу индуцибельной системы генной регуляции и являются важными компонентами врожденных механизмов резистентности.

Почти все острофазовые белки вы­рабатываются гепатоцитами под влиянием доиммуных цитокинов макрофагов (в первую очередь интерлейкин-6 , а также интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α ).

Все острофазовые белки условно разделены на три группы (А, Б и В) и отличаются друг от друга по механизму действия. В груп­пу А включены церулоплазмин и С3-компонент комплемента. При развитии вос­паления их содержание в плазме крови возрастает на 25-50% от исходного. Группу Б составляют α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, β2-макроглобулин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их уровень повышается в 2-3 раза. Перечисленные острофазовые белки играют протективную роль, максимально ограничивая самоповреждение при воспалении, обуславли­вая наиболее придельное, а значит, и экономное использование других факто­ров врожденной резистентности.

И наконец, в третью группу включены С-реактивный белок, ман­нозосвязывающий протеин, сывороточный белок амилоида А и интерлейкин-1β. Их уровень при воспалении увеличивается почти в 1000 раз. Такие разнород­ные белки объединены в единую группу, исходя из практических соображений, поскольку их содержание при воспалении резко возрастает, они используются на практике как лабораторные маркеры воспалительного процесса. Данные белки острой фазы задействованы в эффекторных механизмах. Из таких белков наиболее изученными являются С-реактивный белок и маннозосвязывающий белок. Оба фактора синтезируются гепатоцитами и обладают по крайней мере двумя свойствами, которые опре­деляют их противомикробную активность, — способностью к опсонизации и обеспечению активации комплемента.

Церулоплаз­мин относится к так называемым антинутриентам — эффективно связывает медь, предотвращая поступление этого микроэлемента в микроорганизм.

Сывороточный белок амилоида А

Сывороточный белок амилоида А используется для быстрого меха­нического заполнения дефектов, образованных вследствие некротических про­цессов при воспалении.

Многие острофазовые белки являются ингибиторами протеаз (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин и β2-макроглобулин). Именно они инактивируют лизосомальные ферменты, высвобожденные из разрушенных клеток, нейтрализуют протеолитические энзимы, секретированные фагоцитами, а также обеспечивают корректную степень активации калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови.

Гаптоглобин обеспечивает эвакуацию уцелевшего гемоглобина из очага воспаления.

Фибриноген при экссудации в периваскулярное пространство образует фибри­новые сгустки, составляющие преграду для быстрого распространения воспа­лительного процесса, а также выполняет функцию опсонина.

С-реактивный белок (рис. 3) является своеобразным прототипом ан­титела и имеет высокую тропность к фосфорилхолину, лецитину и подобным им молекулам, которые широко представлены среди поверхностных структур микроорганизмов. Такие же молекулы находятся и на собственных клетках, однако они надежно экранированы от распознавания. Связавшись с указан­ной молекулой, С-реактивный белок может выступать в роли опсонина, об­легчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать Clq-компонент комплемента с последующим вовлечени­ем всего каскада и формированием мембранатакующих комплексов.

Известно, что содержание СРБ резко возрастает при аутоиммунной па­тологии (в частности, при системных заболеваниях соединительной ткани). Бытует ошибочное мнение, что СРБ способствует аутоагрессии, хотя в дейст­вительности он призван ограничивать ее. Установлено, что С-реактивный протеин совершает опсонизацию и обуславливает дальнейшее разрушение экстраклеточной ДНК и клеточного детрита, которые могут стать причиной аутоиммунной атаки (scavengerfunction). Кроме этого, СРБ осуществляет экра­нирование наиболее распространенных аутоантигенных детерминант соедини­тельной ткани (фибронектин, ламинин, поликатионные поверхности коллагена, липопротеины низкой и очень низкой плотности). Связываясь с этими лиганда­ми, СРБ выполняет роль своеобразного пластыря, прикрывающего аутоантигены от распознавания и презентации, или же обеспечивает их дальнейшее разруше­ние, что приводит к утрате антигенных свойств. Материал с сайта

Маннозосвязывающий лектин

Маннозосвязывающий протеин (МСП) является лектином и взаимодействует с остатками маннозы на поверхности кле­точных стенок бактерий, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами (макрофаги как более зрелые клетки имеют мембран­ные маннозосвязывающие рецепторы). Данный протеин работает вместе с так на­зываемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления — фрагменты С2а и С4Ь — формируют СЗ-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс маннозосвязы­вающего протеина и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом Cl-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происхо­дит без участия иммунных комплексов, а значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм.

В последнее время установлена важная роль МСП в аутоиммунных реакци­ях. Низкая экспрессия этого белка может рассматриваться как фактор риска СКВ, что связано с нарушением клиренса иммунных комплексов, которые об­разуются при любой инфекции. С другой стороны, МСП играет ведущую роль в аутоагрессии при ревматоидном артрите (РА). Известно, что одной из при­чин иммунных расстройств при РА является синтез дефектного IgG, который не содержит остатка галактозы. Это приводит к оголению N-ацетил глюкозаминовых групп, которые распознаются МСП как чужеродные, что вызывает активацию комплемента и аутоповреждение.

На этой странице материал по темам:

  • белок острой фазы воспаления это

  • манносвязывающий лектин

  • острофазовые показатели крови это

  • острофазовые показатели воспаления расшифровка online

  • белки острй фазы

Система комплемента — это многокомпонентная полиферментная самособирающаяся система сывороточных белков, которые в норме находятся в неактивном состоянии. При появлении во внутренней среде микробных продуктов запускается процесс, который называют активацией комплемента. Активация протекает по типу каскадной реакции, когда каждый предшествующий компонент системы активирует последующий. В процессе самосборки системы образуются активные продукты распада белков, которые выполняют три важнейшие функции: вызывают перфорацию мембран и лизис клеток, обеспечивают опсонизацию микроорганизмов для их дальнейшего фагоцитоза и инициируют развитие сосудистых реакций воспаления.

В систему комплемента входит 9 основных белков (обозначаемых как С1, С2-С9), а также субкомпоненты — продукты расщепления этих белков (Clg, С3в, С3а и т.д.), ингибиторы.

Белки теплового шока (англ.HSPHeat shock proteins) — это класс функционально сходных белков, экспрессиякоторых усиливается при повышении температуры или при другихстрессирующихклетку условиях. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапетранскрипции. Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока (HSFангл.heat shock factor).Белки теплового шока обнаружены в клетках практически всех живых организмов, от бактерийдочеловека.

Цитокины

Под термином “цитокины” объединяются так называемые ростовые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы. Это обширный класс биохимических веществ, продуцируемый большинством свободных клеток крови, для общения друг с другом, через поверхностные рецепторы на их мембранах. Цитокины оказывают аутокринное и паракринное воздействие. Цитокины можно разделить на несколько “семейств”: интерлейкины, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформирующие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др

Семейство интерферонов.  Интерференция — это явление, когда ткани, инфицированные одним вирусом, становятся устойчивыми к заражению другим вирусом. Было установлено, что такая резистентность связана с продукцией зараженными клетками особого белка, который и был назван интерфероном.

В настоящее время интерфероны хорошо изучены. Они представляют собой семейство гликопротеидов с молекулярной массой от 15 000 до 70 000. В зависимости от источника получения эти белки делят на интерфероны I и II типов.

I тип включает ИФН α и β, которые продуцируются инфицированным вирусом клетками: ИФН-α — лейкоцитами, ИФН-β — фибробластами. В последние годы описаны три новых интерферона: ИФН-τ/ε (трофобластный ИФН), ИФН-λ и ИФН-К. В противовирусной защите участвуют ИФН-α и β.

Механизм действия ИФН-α и β не связан с прямым влиянием на вирусы. Он обусловлен активацией в клетке ряда генов, блокирующих репродукцию вируса. Ключевое звено — индукция синтеза протеинкиназы R, которая нарушает трансляцию вирусной мРНК и запускает апоптоз зараженных клеток через Вс1-2 и каспазазависимые реакции. Другой механизм — это активация латентной РНК-эндонуклеазы, которая вызывает деструкцию вирусной нуклеиновой кислоты.

II тип включает интерферон γ. Он продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерами после антигенной стимуляции.

Эйкозаноиды

Эйкозаноиды — метаболиты арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь освобождается из мембранных фосфолипидов в ходе липолиза под действием фосфолипаз. Одни эйкозаноиды являются продуктами циклооксигеназного пути: простагландины, простациклин и тромбоксан, другие — продуктами липоксигеназного пути: лейкотриены.

Эйкозаноиды принадлежат к классу аутокринных или паракринных факторов. Они усиливают или ослабляют действие других агонистов, т.е. их относят к третьим посредникам, к короткоживущим интермедиатам.

Простагландины

Поскольку фосфолипиды всех клеточных мембран содержат арахидоновую кислоту, то и все клетки организма потенциально могут быть источником простагландинов, и они могут проявлять активность в самых разных системах. Действие ПГ проявляется чаще в тех гормоночувствительных клетках, где вторым посредником служит цАМФ: влияют на уровень цАМФ путем изменения активности аденилатциклазы. Следует подчеркнуть многофункциональность биологических эффектов ПГ — ов, причём простагландины групп Е и Г оказывают противоположное действие. Основные эффекты простагландинов

Процесс

Ткань

Эффект

Сокращение или расслабление гл. мускулатуры

Легкие; матка; ЖКТ;

Кровеносные сосуды

Расширение бронхов

Сокращение

Вазодилятация

Стероидогенез

Кора надпочечников

Стимуляция

Секреция и биосинтез тириоидных гормонов

Щитовидная железа

Имитация эффекта ТТГ

Транспорт солей и воды

Почка

Повышение клиренса своб. Воды

Свертывание крови

Тромбоциты

Торможение или усиление агрегации

Секреция кислоты

Слизистая желудка

Торможение

Липолиз

Адипоциты

Торможение

Простациклин и тромбоксан обладают прямо противоположным действием на два принципиально важных процесса: простациклин расслабляет гладкую мускулатуру сосудистой стенки и тормозит агрегацию тромбоцитов; тромбоксан, наоборот, сокращает гладкую мускулатуру сосудов и способствует агрегации тромбоцитов. Одним из основных достижений в изучении простагландинов является установление факта, что они — важнейший компонент развития воспалительного процесса.

Лейкотриены

Эйкозаноиды, биосинтез которых идет по липоксигеназному пути из арахидоновой кислоты. Три лейкотриена: ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 в совокупности являются МРВ-А ( медленно реагирующим веществом, А-анафилаксии). Они секретируются тучными клетками, принимающими участие в реакциях гиперчувствительности. Эффект компонентов МРВ-А в 4000 раз сильнее, чем гистамина в отношении стимуляции гладкой мускулатуры трахеи и бронхов. Эти компоненты действуют и на гладкую мускулатуру ЖКТ, но не столь сильно. Они также действуют и на гладкую мускулатуру артерий. Как и гистамин, компоненты МРВ-А увеличивают проницаемость сосудов.

С -реактивный белок (СРБ)

Очень чувствительный элемент крови, быстрее других реагирующий на повреждение тканей. Наличие реактивного белка в сыворотке крови — признак воспалительного процесса, травмы, проникновения в организм чужеродных микроорганизмов — бактерий, паразитов, грибов. С — реактивный белок стимулирует защитные реакции, активирует иммунитет.

Содержание СРБ в сыворотке крови — до 0,5 мг/л считается нормой. Уже через 4-6 часов после того, как в организм проникает инфекция, развивается воспалительный процесс, который может сопровождаться опухолями, уровень СРБ начинает быстро расти. Чем острее воспалительный процесс, активнее заболевание, тем выше СРБ в сыворотке крови. Когда заболевание в хронической форме переходит в фазу, то содержание СРБ в крови практически не обнаруживается. Как наступает обострение, СРБ снова начинает расти.

Пептиды малой плотности

Пептиды малой плотности (ПМП) — относятся к новому классу регуляторных молекул, являющиеся катионными белками, открытыми в середине 80-х годов R.Lehrer и В.Н. Кокряковым.

ПМП обладают широким спектром прямой противомикробной активацией, в частности подавляют рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, некоторых вирусов. В настоящее время известны два больших класса ПМП человека: дефензины и кателецидины. Они действуют как эндогенные антибиотики и участвуют в передаче сигналов клеткам, вовлечения в процесс иммунной защиты. В основном эти белки синтезируются эпителиальными клетками покровных тканей и активированы. Недавно получены данные о том, что кателицидин LL-37 обладает прямым действием на вирус осповакцины.

Антимикробные пептиды – Лизоцим.

Содержится в сыворотке, крови, слюне, слезах и других тканевых жидкостей человека. По биологической природе — это полипептид, по функциям фермент. Лизоцим действует энзиматически на клеточную стенку бактерий, расщепляя находящиеся в её составе пептидогликана и мурамовой кислоту.

Пропердин

Пропердин или фактор Р-белок, содержащийся в сыворотке крови. Система пропердина состоит из самого фактора Р и 3-х дополнительных белков (А,В,0).

Все они принимают участие в активации комплемента — в расщеплении С3 компонента, который в свою очередь обладает выраженными антимикробными свойствами, стимулятором фагоцитоза. Все эти субстанции имеются в организме и не нужно времени на их образование.

Цитокины

Под термином “цитокины” объединяются так называемые ростовые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы. Это обширный класс биохимических веществ, продуцируемый большинством свободных клеток крови, для общения друг с другом, через поверхностные рецепторы на их мембранах. Цитокины оказывают аутокринное и паракринное воздействие.

Каждый живой организм противостоит постоянным попыткам вторжения из окружающей его внешней среды. Наша иммунная система оснащена сетью механизмов для охраны от инфекционных микроорганизмов, которые иначе могли бы использовать наши тела для своего собственного выживания. Можно сказать, что иммунная система возникла как система надзора, готовая запускать и поддерживать защитные реакции практически против любого опасного чужеродного элемента, с которым мы можем встретиться.

Эти защитные механизмы простираются от физических барьеров, таких как кожа, до крайне сложных систем, таких как приобретенный иммунный ответ.

У позвоночных иммунитет против микроорганизмов и их продуктов или других чужеродных субстанций, которые могут проникать в организм, подразделяется на два основных вида: врожденный, или неспецифический, и приобретенный, или адаптивный.

Врожденные иммунные реакции важны не только потому, что они представляют собой независимую ветвь иммунной системы, но и потому, что эти реакции кардинально влияют на характер адаптивных иммунных реакций.

Врожденный иммунитет существует с рождения и состоит из многих факторов, которые относительно неспецифичны, т.е. действуют против почти всех веществ, угрожающих организму. Его принципиальная роль — обеспечение ранней неспецифической первой линии защиты против патогенов. Большинство микроорганизмов, с которыми повседневно встречается здоровый индивидуум, выявляются и уничтожаются в течение минут или часов врожденными защитными механизмами.

Врожденный иммунитет связан со многими индивидуальными свойствами, определенными на генетическом уровне. Различия во врожденном иммунитете у разных людей могут, кроме того, зависеть от возраста, расы, гормонального и метаболического статуса.

Физические и химические барьеры

Большинство организмов и чужеродных субстанций не в состоянии проникнуть через неповрежденную кожу, но могут попасть внутрь тела, если она повреждена. Некоторые организмы могут проникать через сальные железы и волосяные фолликулы. Однако низкий рН пота и секрета сальных желез, а также наличие различных

жирных кислот

и гидролитических ферментов (например лизоцимов), обладающих определенным антимикробным действием, уменьшают значимость этого пути проникновения инфекции.

Кроме того, растворимые протеины, такие как интерфероны и определенные компоненты системы комплемента, обнаруживаемые в сыворотке, участвуют в работе неспецифического иммунитета. Интерфероны — это группа протеинов, вырабатываемых клетками в ответ на вирусную инфекцию, которые, по существу, приводят окружающие клетки в состояние генерализованной противовирусной защиты. Активация компонентов комплемента в ответ на поступление определенных микроорганизмов приводит к контролируемому энзиматическому каскаду, который направлен на разрушение мембраны патогенных микроорганизмов.

Во врожденном иммунитете важным механизмом защиты многих участков организма, включая дыхательный и желудочно-кишечный (ЖКТ) тракты, является слизистая оболочка, покрывающая поверхности этих участков. Она является барьером, улавливающим микроорганизмы, которые затем выносятся цилиарными эпителиальными клетками в сторону наружного отверстия. Волосы в носовых проходах и кашлевый рефлекс также способствуют предотвращению инфицирования микроорганизмами респираторного тракта. Алкоголь, курение и наркотики подавляют всю эту защитную систему.

белки острой фазы воспаления их роль в механизмах врожденного иммунитета

Рис. 2.1. Путь развития различных типов клеток из потентной стволовой клетки костного мозга Альвеолярные макрофаги также удаляют микроорганизмы из респираторного тракта. Они, как видно далее, являются фагоцитирующими клетками, способными захватывать и уничтожать некоторые микроорганизмы. Другие микроорганизмы, которые проникают сквозь барьер слизистой оболочки, могут быть захвачены макрофагами или иным способом перенесены в лимфатические узлы, где многие из них уничтожаются.

белки острой фазы воспаления их роль в механизмах врожденного иммунитета

Рис. 2.2. Эндоцитоз и фагоцитоз, осуществляемые макрофагами Среда в ЖКТ враждебна для многих микроорганизмов благодаря таким врожденным механизмам, как гидролитические ферменты в слюне, низкий рН в желудке и протеолитические ферменты и желчь в тонком кишечнике. Низкий рН во влагалище выполняет ту же функцию.

Клеточная защита

Если микроорганизм-агрессор преодолевает различные физические и химические барьеры, он встречается со следующей линией обороны, состоящей из специализированных клеток, целью которых является его уничтожение. Существует несколько типов клеток, выполняющих эту функцию. Пути развития гемопоэтических клеток и взаимодействие между разными типами клеток, которые будут обсуждаться в данной и последующих главах, представлены на рис. 2.1.

Фагоцитоз и внеклеточный киллинг

Как часть врожденной иммунной системы организм выработал защиту, осуществляемую посредством специализированных клеток, которые уничтожают проникающие микроорганизмы, сначала заглатывая их, а затем разрушая (фагоцитоз), или убивая вне клетки (без заглатывания)

Эндоцитоз и фагоцитоз

Два врожденных иммунных механизма вызывают интернализацию чужеродных макромолекул и клеток и могут привести к их внутриклеточному разрушению и удалению. Происходящие при этом процессы называют эндоцитозом и фагоцитозом.

Эндоцитоз

Эндоцитоз — это процесс, посредством которого макромолекулы, находящиеся во внеклеточной тканевой жидкости, заглатываются клетками. Он может осуществляться посредством или пиноцитоза, при котором происходит неспецифическая инвагинация мембраны, или через опосредованный рецептором эндоцитоз — процесс, включающий селективное (избирательное) связывание макромолекул со специфичными рецепторами мембраны.

В обоих случаях заглатывание чужеродных молекул приводит к появлению эндоцитозных пузырьков, наполненных чужеродным материалом, которые затем сливаются с эндоплазматическими тельцами с кислым содержимым, называемыми эндосомами. В свою очередь эндосомы сливаются с лизосомами, содержащими ферменты (т.е. нуклеазы, липазы, протеазы), чтобы расщепить проглоченные макромолекулы до небольших продуктов распада, включающих нуклеотиды. сахара и пептиды (рис. 2.2).

Фагоцитоз

Фагоцитоз — это поглощение отдельными клетками агрессивных чужеродных агентов, таких как бактерии. Это основной защитный механизм иммунной системы. Многие микроорганизмы высвобождают вещества, привлекающие клетки-фагоциты. Фагоцитоз может быть усилен рядом факторов, которые делают чужеродный агент более легкой мишенью. Все эти факторы называют опсонинами (от греческого слова, означающего «готовить пищу»); к ним относят антитела и различные сывороточные компоненты комплемента.

После захвата инородная частица заключается в фагоцитарную вакуоль (фагосому), которая сливается с лизосомой, формируя фаголизосому (см. рис. 2.2). Из лизосом высвобождаются активные ферменты, которые переваривают частицу.

Фагоциты также могут повреждать внедрившиеся патогены, производя токсические вещества во время процесса, называемого респираторным взрывом. Эти токсические метаболиты начинают вырабатываться во время фагоцитоза патогенов, таких как бактерии, и катализируются рядом взаимосвязанных ферментных процессов. Наиболее важными из токсических метаболитов являются окись азота (индуцибельная NO-синтаза), перекись водорода и супероксидный анион (фагоцитарная НАДФН-оксидаза), а также хлорноватистая кислота (миелопероксидаза). Каждый из них является токсичным для бактерий.

Эти микробицидные продукты могут повреждать и клетки организма. К счастью, ряд защитных энзимов, вырабатываемых фагоцитами, контролируют действия этих веществ, так что их микробицидная активность в основном ограничена фаголизосомой (т.е. слившимися фагосомой и лизосомой — см рис. 2.2), и таким образом направляют токсическое действие на захваченные патогены.

К этим защитным ферментам относятся каталаза, которая расщепляет перекись водорода, и супероксиддисмутаза, которая преобразует супероксидный анион в перекись водорода и кислород. Отсутствие или поломка одного из компонентов респираторного взрыва в фагоцитарных клетках проявляется в форме иммунодефицита, который предрасполагает организм к рецидивирующим респираторным инфекциям.

Клетки, участвующие в работе врожденной иммунной системы

Многие типы клеток участвуют в работе механизмов врожденной иммунной системы организма. Как указывалось ранее, фагоцитоз является основным защитным механизмом и осуществляется клетками нескольких типов, включая полиморфно-ядерные (ПМЯ) лейкоциты, фагоцитирующие моноциты (например, макрофаги) и фиксированные макрофаги ретикулоэндотелиальной системы. При активации все эти клетки высвобождают растворимые вещества, называемые цитокинами, которые оказывают разное действие на различные клетки. Многие из этих и других клеток, участвующих в работе врожденной иммунной системы, также вовлечены в основные этапы активизации адаптивной иммунной системы, включая презентацию антигена.

Полиморфно-ядерные лейкоциты

Полиморфно-ядерные лейкоциты представляют собой популяцию клеток, также относящуюся к гранулоцитам. В нее входят базофилы, тучные клетки, эозинофилы и нейтрофилы. Гранулоциты являются короткоживущими фагоцитарными клетками, содержащими богатые ферментами лизосомы, которые могут способствовать разрушению инфицирующих микроорганизмов (рис. 2.3). Они могут также вырабатывать пероксидные и супероксидные радикалы, токсичные для большинства микроорганизмов.

Некоторые лизосомы также содержат бактерицидные протеины, такие как лактоферрин. Полиморфно-ядерные лейкоциты играют большую роль в защите от инфекции. Нарушения их функции сопровождаются хроническими или рецидивирующими инфекциями.

Рис. 2.3. Полиморфно-ядерный лейкоцит (окруженный эритроцитами в мазке крови) с трехдольчатым ядром и цитоплазматическими гранулами (х950) (с любезного разрешения д-ра AC Enders, School of Medicine, University of California at Davis)

Макрофаги

Макрофаги — это фагоциты, развивающиеся из моноцитов крови (рис. 2.4). Моноцит сам по себе является маленькой сферической клеткой с небольшим числом выпячиваний, широким цитоплазматическим ободком, небольшим эндоплазматическим ретикулумом и множеством гранул. После миграции моноцитов из крови в разные ткани они претерпевают дальнейшую дифференцировку в разные гистологические формы, которые участвуют в фагоцитозе.

Эти клетки включают:

  • купферовские клетки — крупные клетки с множеством цитоплазматических выпячиваний, находятся в печени;
  • альвеолярные макрофаги — в легких;
  • макрофаги селезенки — в белой пульпе;
  • перитонеальные макрофаги — свободно плавают в перитонеальной жидкости;
  • микроглиальные клетки — в ЦНС.

Каждая из этих популяций макрофагов входит в ретикулоэндотелиальную систему (РЭС), которая распространена по всему организму. Основная функция РЭС — фагоцитоз микроорганизмов и инородных веществ, находящихся в крови и разных тканях. Она также участвует в разрушении старых и поврежденных клеток, например эритроцитов.

Многие из этих клеток, по-разному названные и расположенные, имеют, однако, общие свойства, такие как способность связывать и захватывать частицы вещества и антигены. В связи с тем что они располагаются вдоль капилляров, эти клетки чаще всего первыми вступают в контакт с агрессивными патогенами и антигенами, а также, как мы увидим далее, определяют успешное развитие реакций как врожденного, так приобретенного иммунитета.

Клетки-макрофаги имеют две главные функции. Первая раскрывается их названием («большой пожиратель»). Она заключается в том, что макрофаги захватывают материал и с помощью разрушающих ферментов в своих лизосомальных гранулах расщепляют его на простые аминокислоты, сахара и другие вещества для дальнейшего использования или выведения.

Таким образом, эти клетки играют ключевую роль в удалении бактерий и паразитов из организма. Второй функцией макрофагов, как будет описано в следующих главах, является захват антигенов, обработка (процессирование) их путем частичной денатурации или частичного переваривания и презентация на своих поверхностях специфичным Т-клеткам. Это означает, что макрофаги выполняют функцию антигенпрезентирующих клеток.

Дендритные клетки являются долгоживущими. Они находятся в незрелом состоянии в большинстве тканей, где распознают и фагоцитируют патогены и другие антигены. Дендритные клетки присутствуют в коже в виде интердигитальных клеток тимуса и клеток Лангерганса и развиваются из тех же гемопоэтических клеток-предшественников, что и моноциты.

Непосредственный контакт со многими патогенами ведет к созреванию дендритных клеток что в свою очередь значительно увеличивает их антигенпрезентирующую способность. На самом деле, такое созревание позволяет им активировать наивные антигенспецифичные Т-клетки. Таким образом, они имеют большое значение как для врожденного иммунитета, так и для инициации адаптивных иммунных реакций.

По данному краткому описанию можно видеть, что каждый из этих клеточных компонентов врожденной иммунной системы выполняет разные функции в рамках неспецифической ветви иммунной системы. Они также играют ключевую роль в афферентной, или индукционной, ветви приобретенного иммунного ответа (инициируя Т-клеточные реакции). Наконец, макрофаги участвуют в эфферентной, или эффекторной, ветви приобретенного иммунного ответа на его завершающей стадии в качестве клеток, которые активируются цитокинами, вырабатываемыми в основном Т-клетками, что повышает их способность убивать патогены.

Клетки — натуральные киллеры

Измененные свойства мембран аномальных клеток, таких как раковые или пораженные вирусом распознаются цитотоксическими клетками или клетками-киллерами, которые уничтожают клетку-мишень не путем фагоцитоза, а высвобождая биологически активные молекулы, которые в течение очень короткого промежутка времени ее убивают. К таким клеткам-киллерам относят антигенспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты, являющиеся элементами адаптивной или приобретенной иммунной системы, и натуральные киллеры (natural killers — NК-клетки), которые являются элементами врожденной иммунной системы.

Натуральные киллеры, вероятно, играют определенную роль на ранних стадиях вирусной инфекции или онкогенеза до того, как количество Т-лимфоцитов, представляющих приобретенный иммунный ответ, увеличится. Натуральные киллеры представляют собой гранулярные лимфоциты, способные лизировать определенные клетки, зараженные вирусом, и опухолевые клетки без предварительной стимуляции.

В отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, которые распознают несущие антиген клетки-мишени с помощью своих TCR, NK-клетки не имеют собственных антигенспецифичных TCR. Как же в таком случае они распознают и уничтожают свои мишени? Натуральные киллеры делают это посредством механизма, включающего прямой межклеточный контакт, который позволяет им выяснить, утратила ли потенциальная клетка-мишень собственный специфичный антиген — белок МНС I класса.

Главные комплексы гистосовместимости I класса экспрессируются практически на всех обладающих ядром клетках. Натуральные киллеры репрессируют рецепторы, не родственные TCR, называемые ингибиторными рецепторами клеток-киллеров (killer cell inhibitory receptors — KIR), которые связываются с молекулами МНС I класса. Если KIR связываются, то клетка-мишень защищается от разрушения NK-клетками.

На инфицированных вирусом или трансформированных (опухолевых) клетках уменьшается количество молекул МНС I класса. Таким образом, когда подобные клетки встречаются с NK-клетками, они не могут эффективно задействовать такие ингибиторные рецепторы клеток-киллеров и становятся чувствительными к цитотоксичности, опосредованной NK-клетками (рис. 2.5).

Рис. 2.5. Лизис и ингибиторные рецепторы NK-клеток и киллинг Уничтожение клеток-мишеней достигается путем высвобождения различных цитотоксических молекул. Некоторые из этих молекул вызывают образование пор в мембране клетки-мишени, ведущее к их лизису. Другие молекулы проникают в клетки-мишени и вызывают апоптоз (программируемую гибель клетки) клетки-мишени, усиливая фрагментацию ее ядерной ДНК.

Активность NK-клеток значительно усиливается растворимыми медиаторами, такими как IL-2, IL-12 и интерферонами. Как указано, IFNα и IFNβ являются противовирусными протеинами, синтезируемыми и высвобождаемыми лейкоцитами, фибробластами и клетками, инфицированными вирусами. Интерлейкин-2 и IFNγ высвобождаются активированными Т-лимфоцитами.

NK-T-клетки

Другой популяцией клеток с фенотипическими и функциональными свойствами, сходными со свойствами NK-клеток, являются NK-Т-клетки тимического происхождения. Как и другие Т-клетки. они экспрессируют TCR, хотя с ограниченной вариабельностью. В отличие от других Т-клеток эти клетки экспрессируют маркер, называемый NK1.1, который распознает МНС-ассоциированный CD1-рецептор, экспрессируемый на антиген-презентирующих клетках. Т-клетки с маркером NK-1.1 отличаются по своим функциональным возможностям, поскольку они выполняют функции и врожденной, и адаптивной иммунных систем. После активации они секретируют несколько цитокинов, включая IL-4 и IFNγ (таким образом они выполняют иммунорегуляторную функцию) и убивают клетки-мишени посредством взаимодействия рецептора Fas с лигандом Fas.

Воспаление

Важной функцией фагоцитирующих клеток является их участие в воспалении — основном компоненте защитного механизма организма. Далее описаны важные аспекты воспаления.

Воспаление представляет сложный процесс, инициируемый повреждением тканей, которое вызвано эндогенными (такими как некроз тканей или перелом кости) и экзогенными факторами. Эти факторы включают различные виды повреждений, такие как механическое (например, порез), физическое (ожог), химическое (например, контакт с агрессивным веществом) повреждение, биологическое воздействие (например, инфицирование микроорганизмами) и иммунологическое повреждение (например, реакция гиперчувствительности).

Воспалительная реакция составляет важную часть как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Она возникла как защитная реакция против повреждения и инфекции. Хотя в определенных случаях, таких как гиперчувствительность, когда воспаление скорее является проблемой, чем ее решением, воспалительная реакция в основном бывает защитной, т.е. представляет собой один из ответов на повреждение, и направлена на возвращение поврежденных тканей в нормальное состояние.

Главными признаками воспаления являются боль, покраснение и повышение температуры. Каждый из них является результатом специфических изменений состояния локальных кровеносных сосудов. Боль вызывается увеличением диаметра сосудов, что ведет к усилению кровотока. таким образом приводя к повышению температуры и появлению красноты в данном месте. Последующее уменьшение скорости тока крови и сопутствующая экспрессия так называемых молекул адгезии, вызванная цитокинами и кининами на эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, способствует связыванию циркулирующих лейкоцитов.

Эти события облегчают прикрепление лейкоцитов и проникновение их в ткани, а также привлечение нейтрофилов и моноцитов к месту воспаления. Другим важным изменением в местных кровеносных сосудах является повышение их проницаемости. Оно происходит в связи с расхождением до этого тесно сомкнутых эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, что ведет к выходу жидкости и протеинов из крови и накоплению их в ткани. Все это приводит к отеку, сопутствующему воспалению, что также значительно усиливает боль.

В течение нескольких минут после повреждения начинается воспалительный процесс, при котором происходит активация и повышается концентрация фармакологически активных субстанций, таких как группа протеинов, называемых белками острой фазы воспаления. Реакции острой фазы запускают местные и системные реакции. Локализованные воспалительные реакции частично возникают в результате активации кининов и коагуляционной системы (свертывание).

Кинины обладают несколькими важными функциями:

  • они действуют непосредственно на местную гладкую мускулатуру и вызывают сокращение мышц;
  • они действуют на аксоны, блокируя нервные импульсы, что ведет к релаксации дистальных мышц;
  • особенно важно то, что они действуют на клетки сосудистою эндотелия (например, вазоактивный пептид брадикинин), вызывая их сокращение (что ведет к повышению проницаемости сосудов) и экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток (endothelial cell adhesion molecules — ECAM). ведущую к адгезии лейкоцитов и экстравазации;
  • кинины представляют собой очень сильные нервные стимуляторы; они являются молекулами, в наибольшей степени отвечающими за боль (и зуд), связанную с воспалением.

После активации кинины быстро инактивируются протеазами, вырабатываемыми во время локализованных реакций.

Коагуляционный каскад состоит из ферментов плазмы, которые последовательно активируются вслед за повреждением кровеносных сосудов. Его роль в воспалительной реакции заключается в формировании физического барьера (сгусток), который препятствует поступлению микроорганизмов в кровоток.

Системная воспалительная реакция включает появление лихорадки (рассматривается далее), увеличение продукции лейкоцитов, усиленный синтез гидрокортизона и адренокортикотропного гормона (АКТГ) и выработку острофазовых белков. Среди острофазовых протеинов важное место занимает С-реактивный белок. Он связывается с мембраной определенных микроорганизмов и активирует систему комплемента. Это приводит к лизису микроорганизма или усиленному фагоцитозу фагоцитарными клетками, а также к другим важным биологическим проявлениям, как мы увидим далее.

Цитокины играют ключевую роль в воспалительной реакции. Интерлейкины-1 и -2 и фактор некроза опухоли α (tumor necrosis factor — TNFα) входят в число наиболее важных цитокинов, вовлеченных в реакцию. Эти цитокины, высвобождаемые активированными макрофагами, вовлекают в процесс молекулы адгезии на стенках эндотелиальных клеток сосудов, к которым прикрепляются нейтрофилы, моноциты и лимфоциты перед тем, как выйти из сосуда (процесс, называемый экстравазацией) в побежденную ткань. Эти цитокины также вызывает коагуляцию и увеличение проницаемости сосудов.

Прочие цитокины, включая 1L-8 и IFNγ, действуют иначе, в частности повышают хемотаксис лейкоцитов и усиливают фагоцитоз. Все эти эффекты приводят к скоплению жидкости (отек) и лейкоцитов в поврежденных участках. Это в свою очередь усиливает реакцию, поскольку вместе с жидкостью перемещаются, а также высвобождаются из скопившихся клеток биологически активные соединения, привлекая и активируя еще больше клеток.

Большинство клеток, вовлеченных в воспалительную реакцию, являются клетками-фагоцитами, первоначально представляемыми ПМЯ-лейкоцитами, которые накапливаются в течение 30 — 60 мин, фагоцитируют внедрившегося возбудителя или повреждают ткань и высвобождают лизосомальные ферменты, пытаясь уничтожить агрессора. Если причина воспалительной реакции сохраняется и после этого, в течение 4—6 ч данное место будет инфильтрировано мононуклеарными клетками, такими как макрофаги и лимфоциты.

Макрофаги дополняют фагоцитарную активность полиморфно-ядерных клеток, таким образом усиливая защиту участка. Более того, макрофаги участвуют в процессировании и презентации антигенов лимфоцитам, которые реагируют на чужеродные антигены агрессора, запуская приобретенную иммунную реакцию, специфичную для этих антигенов.

В случае сохранения повреждения или продолжения инвазии со стороны микроорганизмов воспалительная реакция будет поддержана и усилена элементами приобретенного иммунитета, включая антитела и клеточно-опосредованный иммунитет. Участие антител обеспечивает запуск каскада комплемента, в котором активируются и высвобождаются фармакологически активные вещества.

К последним относятся вещества, увеличивающие проницаемость сосудов и расширение капилляров, а также хемотаксические вещества, которые притягивают и активируют дополнительные полиморфно-ядерные клетки и антигенспецифичные лимфоциты. Сами по себе лимфоциты способны уничтожать некоторые чужеродные патогены. Однако важнее то, что они высвобождают цитокины, которые активируют макрофаги и другие клетки для участия в разрушении и выведении агрессора.

Многие вещества, активированные во время воспалительной реакции, участвуют в восстановлении поврежденных тканей. Во время этого процесса многие клетки, включая лейкоциты, уничтожаются. Макрофаги, находящиеся в данном месте, фагоцитируют остатки, и воспаление уменьшается. Ткань может возвращаться в нормальное состояние или же образуется рубцовая ткань.

В некоторых случаях трудно или невозможно устранить причину воспаления. Поэтому возникает хроническое воспаление, наблюдаемое при хронических инфекциях (например, туберкулезе), или постоянная активация иммунной реакции (например, при ревматоидном артрите и гломерулонефрите). В этих случаях воспалительная реакция продолжается и может быть только временно изменена назначением противовоспалительных средств, таких как аспирин, ибупрофен и кортизон. Эти и другие лекарства действуют на некоторые метаболические пути, обеспечивающие продукцию и активацию ряда фармакологических медиаторов воспаления. Однако они не влияют на основную причину воспаления, и при их отмене симптомы могут появиться вновь.

Лихорадка

Хотя лихорадка является наиболее частым проявлением инфекции и воспаления, информация о ее значении в протекании инфекции у млекопитающих еще довольно скудна. Лихорадку могут вызывать многие вещества, вырабатываемые бактериями, особенно эндотоксины грамотрицательных бактерий, но обычно она возникает в результате высвобождения эндогенных пирогенов. которые вырабатываются моноцитами и макрофагами, в частности IL-1 и определенными интерферонами.

Биологически активные вещества

Многие ткани синтезируют вещества, губительные для микроорганизмов. Их примерами могут служить расщепляющие ферменты, токсичные свободные радикалы, кислоты, ингибиторы роста, острофазовые протеины и интерфероны. Таким образом, в зависимости от способности синтезировать эти вещества некоторые ткани могут обладать повышенной резистентностью к инфекции, вызванной некоторыми микроорганизмами.

Рецепторы, входящие в систему врожденного иммунитета

В отличие от адаптивной иммунной системы, которая использует антигенспецифичные рецепторы, чтобы позволить эффекторным Т- и В-клеткам определить подходящие антигены, врожденная иммунная система не обладает такой специфичностью. Эти рецепторы не распределяются клонально в отличие от антигенспецифичных рецепторов. Таким образом, данный набор рецепторов будет присутствовать на всех клетках одного клеточного типа.

Эта особенность клеточных рецепторов врожденной иммунной системы касается и тех рецепторов, которые вовлечены в фагоцитоз. Например, нейтрофилы экспрессируют f-Met-Leu-Phe-рецептор, хемотаксический рецептор, который связывает N-формилирован-ные петиды, присутствующие на определенных бактериях, и направляет нейтрофилы к месту инфекции.

На многих типах клеток, принадлежащих врожденной иммунной системе, экспрессируются также семейства рецепторов, распознающих структуры патогенных микроорганизмов (pattern recognition receptors — PRR). Эти рецепторы распознают консервативные микробные структуры, которые могут служить отличительными признаками определенных классов патогенов. Одним из типов PRR является маннансвязывающий (МС) лектин, позволяющий фагоцитам распознавать экспрессируемые микробом полисахариды, которые имеют структуру, состоящую из остатков этого моносахарида с определенным интервалом; такая структура не обнаруживается на клетках макроорганизма.

Связывание присутствующего на фагоцитах МС-лектина (рецептора) с этими сахарами инициирует и активирует маннансвязывающий лектиновый путь комплемента. Это приводит к выработке компонентов комплемента, которые покрывают микроорганизм (опсонизация), делая их более чувствительными к фагоцитозу. Следующую группу фагоцитарных рецепторов представляют рецепторы-мусорщики (scavenger receptors — SR), которые распознают специфические анионные полимеры и ацетилированные липопротеины низкой плотности, экспрессируемые как определенными патогенами, так и старыми поврежденными эритроцитами, что ведет к удалению этих клеток.

Недавно было открыто семейство Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptor — TLR), играющих важную роль в распознавании патоген-специфичных компонентов, присущих микроорганизмам. Toll-генное семейство было открыто в связи с его участием в формировании дорсальных и вентральных структур у эмбриона Drosophila melanogaster. Позднее исследования показали, что Toll-гены кодируют белки, которые играют решающую роль во врожденной иммунной реакции мух на микробную инфекцию.

Дальнейшее исследование подтвердило существование гомологичных белков у млекопитающих (TLR), которые могут активировать фагоциты и тканевые дендритные клетки для борьбы с патогенами. Toll-подобные рецепторы составляют большое семейство, и каждый распознает специфические микробные компоненты. Активация Toll-подобных рецепторов микробными компонентами ведет не только к активации врожденной иммунной системы, но и к развитию адаптивного иммунитета за счет выработки провоспалительных цитокинов и экспрессии костимулируюших молекул.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *