Такролимус при атопическом дерматите у детей

Применение 0,03% мази такролимуса при атопическом дерматите у детей

В.Р. Воронина, А.Н. Пампура

Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

Use of tacrolimus ointment 0,03% in children with atopic dermatitis

V.R. Voronina, A.N. Pampura

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Обзор литературы посвящен механизмам действия и эффективности применения такролимуса при атопическом дерматите. Освещены вопросы применения 0,03% мази такролимуса — протопик у детей. Представлены описания клинических наблюдений использования указанной мази. Приведенные данные показывают высокую эффективность и безопасность применения 0,03% мази такролимуса — протопик в педиатрии.

Ключевые слова: дети, атонический дерматит, такролимус, эффективность, безопасность.

The literature review deals with the mechanism of action and efficacy of tacrolimus in atopic dermatitis. The use of protopic (tacrolimus) ointment 0,03% in children is outlined. Accounts of clinical cases of application of this ointment are given. The above data show the high efficiency and safety of using protopic (tacrolimus) ointment 0,03% in pediatric care.

Key words: children, atopic dermatitis, tacrolimus, efficacy, safety.

А топический дерматит — заболевание с высокой

распространенностью, составляющей до 15—20% в развитых странах . В течение последних десятилетий отмечается тенденция к возрастанию частоты заболевания. Сложности ведения пациентов с атопиче-ским дерматитом обусловлены частыми обострениями, хроническим течением, многообразием клинических вариантов. При тяжелом течении пациенты страдают от постоянного зуда, не только негативно влияющего на дневную активность, но вызывающего нарушение ночного сна. Основу терапии атопического дерматита составляет увлажнение кожи, исключение воздействия специфических и неспецифических триггерных факторов. Для купирования симптомов острого воспаления используются топические кортикостероиды, являющиеся препаратами первой линии . Опыт применения последних у больных атопическим дерматитом составляет уже более полувека. Однако возможности использования топических кортикостероидов ограничены возникающими побочными эффектами, они не показаны в качестве средства профилактики рецидивов.

Помимо традиционно используемых для местной терапии атопического дерматита топических корти-костероидов, в последние годы появилась новая группа

© В.Р. Воронина, А.Н. Пампура, 2012 Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 6:42-49

Адрес для корреспонденции: Воронина Вера Рэмовна — к.м.н., зав. отделением детской дерматологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Пампура Александр Николаевич — д.м.н., руководитель отделения аллергологии и клинической иммунологии того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

препаратов — топические ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекролимус), из которых такролимус может быть использован как с целью купирования обострения, так и в период ремиссии заболевания в качестве длительной проактивной (противорецидивной) терапии.

В целом группа ингибиторов кальциневрина включает циклоспорин А, такролимус и пимекролимус. Субстанция FK506, впоследствии названная такролимус, была изолирована в 80-е годы ХХ века в Японии из почвенных бактерий Streptomycestsukubаensis, по химической структуре относится к классу макролидов. Учеными были выявлены иммуномодулирующие свойства этого вещества, подобные циклоспорину А. Меньший удельный вес (822 Д, примерно на 30% ниже, чем у циклоспорина) позволяет такролимусу проникать в поврежденную кожу, где и осуществляется его местное противовоспалительное действие . Избирательное действие такролимуса в коже основано на ин-гибировании фосфатазной активности кальциневрина, торможении транскрипции генов и связанной с ними продукции провоспалительных цитокинов (Ш-2, Ш-4, Ш-5, гранулоцитарно-макрофагального колониести-мулирующего фактора и т. п.). Название такролимус заключает в себе характеристики этого вещества и является акронимом: гора ТзикиЬа (место в Японии, где выделена бактерия), макролид, иммуносупрессант.

Кальциневрин, основная мишень такролимуса, представляет собой серинотреонин фосфатазу и обнаружен во всех клетках от дрожжевых до клеток млекопитающих. Как стало известно в последние годы, кальциневрин опосредует большое количество биоло-

гических эффектов, в том числе активацию лимфоцитов, развитие нейронов и мышечных волокон, морфогенез сердечных клапанов .

Вероятно, ключевым в противовоспалительном действии такролимуса является его влияние на активацию Т-лимфоцита, возникающую при его взаимодействии с антигенпрезентующими клетками, что ведет к активации TCR (Т-клеточный рецептор). Активация приводит к внутриклеточному выделению Ca2+, связывающемуся в цитозоле с кальмодулином, который, в свою очередь, активирует кальциневрин. Активный кальциневрин дефосфорилирует цитоплазматическую субъединицу нуклеарного фактора активации Т-кле-ток (NF-AT), что делает возможной ее транслокацию в ядро клетки и активизацию. Таким образом запускается процесс транскрипции различных генов, в том числе IL-2, вызывающего выделение клетками других провоспалительных цитокинов и активацию Т-клеток. По этому сигнальному пути происходит синтез и выделение IL-3, IL-4, IL-5, интерферона-у, фактора некроза опухоли-a, гранулоцитарно-макрофагального колони-естимулирующего фактора.

Такролимус образует комплекс с макрофилли-ном-12, который взаимодействует с кальциневрином, тем самым блокируя действие последнего. Кроме того, такролимус способен предотвращать дегрануляцию тучных клеток, базофилов и эозинофилов и выделение провоспалительных медиаторов — гистамина, трипта-зы, эйкозаноидов. In vitro показана способность такролимуса влиять на клетки Лангерганса. In vivo клетки Лангерганса в участках высыпаний атопического дерматита, подвергнутых воздействию такролимуса, остаются интактными . Основные иммунологические характеристики действия топических ингибиторов кальциневрина по сравнению с топическими корти-костероидами представлены в табл. 1.

Клиническое применение такролимуса в качестве местной терапии атопического дерматита началось в 1999 г. в Японии, с 2001 г. препарат активно используется в США, а с 2002 г. — в странах Евросоюза. Предпосылкой для применения топических ингибиторов кальциневрина при атопическом дерматите является существенная роль Т-клеточного иммунитета, ТЬ2 цитокинов в развитии воспаления кожи при этом заболевании. ТЬ2 цитокины Ш-4 и Ш-13 способствуют усилению синтеза иммуноглобулина Е. ^-5 участвует в развитии эозинофилии и увеличении жизни Т-кле-ток в очаге воспаления. Кроме того, Т-клетки больных атопическим дерматитом вырабатывают существенно меньше интерферона-у, цитокина ТЫ, способного ин-гибировать активацию ^2 . При местном нанесении топические ингибиторы кальциневрина временно изменяют местный иммунный ответ.

Важным аспектом топической фармакотерапии больных атопическим дерматитом является нарушение барьерной функции кожи . Топические ингибиторы кальциневрина не влияют на функцию фибробластов, структуру коллагена и не вызывают атрофию кожи в отличие от топических кортикостероидов. Применение топических ингибиторов кальциневрина в качестве альтернативы топическим кортикостероидам позволяет восстановиться структуре эпидермиса, нарушенной при длительном применении последних .

Эффективность такролимуса в настоящее время подтверждена большим числом исследований, клинические испытания мази такролиуса являются одними из самых масштабных испытаний, проводившихся в дерматологии. Более 24 000 пациентов (в том числе около 7600 детей) были включены в программу клинических исследований такролимуса. В общей сложности в Европе, Америке и Японии проведено 16 исследований фазы III и 4 исследования фазы IV. Клинические

Таблица 1. Основные иммунологические характеристики и эффекты топических ингибиторов кальциневрина и топических кортикостероидов

Такролимус Кортикостероиды

>

Т-клетки Ингибрование NF-AT Ингибирование NF-кВ

Цитокины Ингибирование синтеза ]Ъ-2, ]-3, ]-4, ¡-5, Ы3, №N-7, ТОТ-а, GM-CSF Ингибирование синтеза ]Ъ-2, ]-3, Ь4, :-5, :-6, №N-7, ТОТ-а, GM-CSF

Тучные клетки Ингибирование выделения провоспалительных медиаторов (гистамин, триптаза, эйкозаноиды) Ингибирование выделения прово-спалительных медиаторов (гистамин, триптаза, эйкозаноиды), синтеза простагландинов

Дендритные клетки/клетки Лангерганса Уменьшение числа воспалительных дендритных клеток без апоптоза, изменение иммунофенотипа, снижение презентации антигенов Апоптоз, снижение адгезии нейтро-филов

Фибробласты, кератиноциты, эндо-телиальные клетки Нет Атрофия кожи, телеангиэктазии

Примечание. GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; TNF-a — фактор некроза опухоли-а; NF-AT — нуклеарный фактор активации Т-клеток; NF-кВa — ядерный фактор кВа; TCR-рецептор — Т-клеточный рецептор; IFN — интерферон.

исследования в целом показали высокую эффективность и хорошую переносимость мази такролимуса в обеих концентрациях (0,1% и 0,03%) как у взрослых, так и у детей, в том числе в случаях выраженного тяжелого течения . Метаанализ, суммировавший 9 рандомизированных исследований применения такролимуса у детей (2056 пациентов от 2 до 17 лет), продемонстрировал высокую эффективность и безопасность препарата . Эффективность такролимуса была достоверно выше, чем эффективность плацебо , 1% гидрокортизона ацетата , 1% пимекро-лимуса и сопоставима с эффективностью топических кортикостероидов III класса активности .

Применение протопика (моногидрат такролимуса) 2 раза в неделю в период ремиссии (проактивная терапия) достоверно снижает частоту обострений атопиче-ского дерматита и их тяжесть .

В России мазь такролимуса зарегистрирована в 2010 г. под торговым названием протопик, компания производитель «АстелласФарма», Нидерланды. По данным авторов , 0,1% и 0,03% мазь такролимуса — протопик является эффективным и безопасным средством для лечения атопического дерматита среднетяжелого и тяжелого течения как для лечения обострения, так и в качестве поддерживающей терапии.

Показанием к назначению такролимуса является среднетяжелое и тяжелое течение атопического дерматита в случае недостаточного ответа, противопоказаний или резистентности к стандартной терапии. У взрослых и подростков с 16 лет применяется 0,1% мазь такролимуса, у детей применение 0,03% мази такролимуса разрешено с 2 лет. Исследуется безопасность применения такролимуса у детей, не достигших 2 лет, предварительные результаты говорят о высокой эффективности и профиле безопасности, не отличающихся от таковых у детей старшего возраста . Режим применения — 2 раза в день ежедневно до достижения очищения кожи. У детей двукратный режим дозирования должен использоваться не более 3 нед, далее мазь наносится однократно. Клинический эффект достигается, как правило, в течение первой недели.

При проведении проактивной терапии у пациентов, подверженных частым рецидивам заболевания (более 4 раз в год), такролимус необходимо наносить на все обычно поражаемые при обострениях участки кожи 2 раза в неделю (перерыв между нанесениями должен составлять 2—3 дня). При возникновении обострения — вновь перейти на режим применения 2 раза в день. Длительность противорецидивного использования такролимуса обычно составляет 6—12 мес, затем необходимо провести осмотр пациента для принятия решения продолжать или отменить терапию такроли-мусом. Во время курса лечения необходимо избегать активной инсоляции, использовать фотозащитный

крем на открытые участки кожи, обрабатываемые мазью такролимуса .

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. Благодаря липофильности такролимус обладает высоким сродством к богатому липидами эпидермису. Только незначительная часть препарата проникает в системный кровоток, поскольку удельный вес такролимуса (822 Д) все же является достаточно большим (вещества с удельным весом более 500 Д обладают низкой способностью проникать в системный кровоток). Удельный вес кортикостероидов составляет около 470 Д, и их системная абсорбция во много раз выше, чем у топических ингибиторов кальциневрина (как такролимуса, так и пимекролимуса) . Даже у детей с выраженным обострением и воспалением кожи концентрация та-кролимуса в крови остается минимальной или не определяется при использовании высокочувствительных методов . Системная абсорбция топических ингибиторов кальциневрина зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. У пациентов с генетическими дефектами эпидермального барьера (ихтиозиформная эритродермия, синдром Неттертона) при эритродермии применение такролимуса противопоказано из-за возможности увеличения всасывания и системного воздействия .

Поскольку системная иммуносупрессия ассоциирована с развитием немеланоцитарного рака кожи, дискутируется теоретическая возможность того, что применяемые местно ингибиторы кальциневрина могут повышать риск возникновения данной патологии. Вследствие этих соображений FDA1 в 2005 г. в инструкцию по применению топических ингибиторов кальциневрина (крем пимекролимус и мазь такроли-мус) были внесены соответствующие предупреждения. Эти предположения не были подтверждены данными, полученными в настоящее время . Клиническими и доклиническими исследованиями в течение 6-летнего периода наблюдения не выявлено повышения риска развития лимфомы или фотоканцерогенеза . Данные некоторых авторов, однако, показывают слабовыраженную статистическую корреляцию риска развития Т-клеточной лимфомы кожи и применения топических ингибиторов кальциневрина . Такие результаты, как предполагается, являются следствием повышенного риска развития Т-клеточной лимфомы у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита , тогда как именно тяжелое течение заболевания часто является показанием к назначению такролимуса. По данным S. Schneeweiss и соавт., у пациентов с атопическим дерматитом, получавших топические кортикостероиды, риск развития лимфомы также повышен, как и у получавших топические ингибиторы

1 Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США).

кальциневрина . Вероятно, наибольший риск, с которым связано возникновение лимфомы, представляет тяжелая форма атопического дерматита, независимо от проводимой терапии.

Топические ингибиторы кальциневрина, являясь иммуносупрессантами, теоретически могут увеличивать риск присоединения инфекций кожи. Исследование A. Fleischer и соавт. показало, что местное применение такролимуса не было ассоциировано с увеличением числа бактериальных инфекций. Рядом авторов наблюдалось присоединение распространенных вирусных инфекций в период лечения такролиму-сом . Другие исследования эти данные не подтверждают или выявляют транзиторные изменения . Изучение колонизации кожи St. ciureus показало снижение колонизации этим микроорганизмом после терапии такролимусом (аналогичные данные получены при терапии топическими кортикостероидами) . Результаты ряда исследований свидетельствуют, что такролимус не влияет на клеточный иммунный ответ .

Наиболее частые побочные эффекты такролимуса — покраснение, чувство жжения (52,4%), усиление зуда (18,1%), фолликулит (11,7%) на участках, обработанных препаратом. Кроме того, на фоне местной терапии протопиком достаточно часто (7,4%) выявляется непереносимость алкоголя . Эти симптомы беспокоят, как правило, в первые дни лечения и разрешаются к концу первой недели. Тяжесть их коррелирует с тяжестью атопического дерматита. Охлаждение мази в холодильнике перед нанесением уменьшают выраженность реакции.

При длительном использовании протопика у детей необходимо учитывать возможность проведения вакцинации. Вакцинацию следует осуществить до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего ее использования. В случае применения живой атте-нуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней. Показано, что местное применение такролимуса не влияет на формирование иммунного ответа при проведении вакцинации . У всех обследованных пациентов выработались антитела в защитном титре ко всем использовавшимся при вакцинации штаммам пневмококков. Необходимо отметить, что в формировании иммунного ответа к пневомокок-ковой вакцине (Pneumovax 23, MerckFrosstCanadaLtd) участвуют только В-лимфоциты, поэтому данное исследование не позволяет оценивать состояние иммунной системы в целом. Сходные результаты получены при исследовании формирования иммунного ответа при вакцинации против менингококка .

Для демонстрации эффективности применения 0,03% мази такролимуса у детей приводим клинические наблюдения.

Клиническое наблюдение № 1. Ребенок C., 4 лет поступил в отделение аллергологии с жалобами на рас-

пространенные высыпания на коже, сильный зуд, приводящий к выраженному нарушению ночного сна (несколько раз за ночь пробуждения вследствие зуда, сопровождающиеся беспокойством, плачем, невозможностью уснуть по 2—3 ч), сухость кожи.

Ребенок от 1-й беременности, 1-х своевременных родов. На грудном вскармливании находился до года жизни.

Высыпания возникли с первых дней жизни. Проводилась коррекция диеты матери, терапия антиги-стаминными средствами, топическими кортикосте-роидами. Неоднократно находился на стационарном лечении в различных учреждениях, где получал терапию антигистаминными средствами, десенсибилизирующую терапию, топические кортикостероиды, мазевую терапию, различные диетические рекомендации. Несмотря на терапию, заболевание протекало без выраженных ремиссий. В возрасте 4 лет ребенок был направлен на санаторно-курортное лечение в условиях морского климата, где возникло резкое обострение, присоединение вторичной инфекции. Проведен курс лечения антигистаминными, антибактериальными препаратами, наружная терапия топическими корти-костероидами, увлажняющими средствами. Проявления инфицирования были купированы, однако сохранялись выраженные высыпания, сильный зуд, сухость кожных покровов.

При поступлении в отделение аллергологии общее состояние удовлетворительное, тяжелое по основному заболеванию. При осмотре — диффузная сухость, шелушение кожи. Имеются очаги эритемы, лихенизации, пигментации кожи локтевых, подколенных ямок, тыла кистей, расчесы. На спине, бедрах, предплечьях — ли-хеноидные папулы, расчесы. На лице — яркая эритема, шелушение. Значение индекса SCORAD 75 баллов. Пальпируются единичные эластичные лимфоузлы.

В отделении проведено общеклиническое, аллерго-логическое обследование. Уровень общего ^Е в крови 950 МЕ/мл (возрастная норма до 45 МЕ/мл). Выявлена высокая степень сенсибилизации к бытовым аллергенам, аллергенам Malazessia, энтеротоксинам золотистого стафилококка, поливалентная пищевая сенсибилизация (табл. 2).

Ребенку была назначена элиминационная диета с учетом выявленной сенсибилизации. Медикаментозная терапия включала внутримышечное введение супрастина, глицин, фенибут. Наружная терапия — ло-коид, клотримазол, фукорцин, крем радевит, крем Б99 полужирный, 2% борно-нафталанная мазь. На фоне лечения отмечался выраженный положительный эффект в виде значительного уменьшения площади эритемы, папулезных высыпаний, уменьшения выраженности лихенизации, снижения интенсивности зуда. Значение индекса SCORAD составило 40 баллов. Однако через 3 дня после отмены местной гормональной терапии вновь возникли распространенные высыпания

Таблица 2. Результаты исследования специфических ^Е в крови детей с атопическим дерматитом (иМСАР; норма
АсяПростоАся

07.07.2015

Ничего себе цена!
Слава богу, дерматитов у нас у никого нет.

Отмена

Показать ответы

ArLety

07.07.2015

Дааа, на тему цены ни одной цензурной ассоциации

Отмена

Показать ответы

palmero

12.07.2015

Дети после 3-х лет перерастают ряд аллергий

…я очень на это надеюсь!

интересно, или кто у нас в городе разобает по этой схеме определения аллергенов, потому как пока не слышала

а очень актуально!

но цена…да…

хотя, сколько мы уже накупили и выкинули денег, не один тюбик Протопика взять можно

Отмена

Показать ответы

ArLety

12.07.2015

Тут только гугл и телефон в помощь… Для племянницы мужа, 3-х лет, нашли в соседнем городке за ~100 км такую клинику. Кровь из вены дает дикий список.
Стоимость одной «царапки» 280-300 рублей

Отмена

Показать ответы

Анюта24

14.07.2015

Да уж чего только в нашей жизни не бывает, скорейшего выздоровления вам

Отмена

Показать ответы

ArLety

14.07.2015

Анюта24,спасибо! Но так как отец ребенка к 30 не перерос аллергию на пшеничную муку, мне остаётся только внимательно следить за питанием))

Отмена

Показать ответы

Баттарейка

10.07.2016

К сожалению, сын аллергию полностью не перерос ни к трем, ни к пяти годам, пристально слежу за его питанием( Тоже выскажусь по поводу стоимости: очень дорого, особенно если учесть объем тюбика

Главное, что помогло!

Отмена

Показать ответы

ArLety

10.07.2016

Бат@рейка , тоже подозреваю, что не перерастёт

но мазь за год не израсходовала даже половины тюбика. Без контроля питания никак и так на всю жизнь… Но у меня (и у Вас) есть все шансы привить ребёнку вариант питания без аллергена

Отмена

Показать ответы

Бубочк@

09.08.2016

Ничего себе, сколько стоит протопик… Хорошо хоть помогло.

Отмена

Показать ответы

momJulia

10.08.2016

Хорошо, что Вы так серьёзно подошли к делу и определили аллергены! Здоровья Вам и малышу!

Отмена

Показать ответы

ArLety

10.08.2016

momJulia, спасибо

очень уж я замучалась, пока выяснили, на что его папа реагирует..

Отмена

Показать ответы

Бубочк@

10.08.2016

Царапки показали реакцию на пшеничную муку, мандарины, хек. Два продукта из трех являются аллергенами и для его отца.

В смысле на пшеничную муку? На хлебобулочные изделия тоже?

Да… скорей всего, аллергия по наследству передалась( Но все же желаю, чтобы ваш сын ее перерос. Здоровья семье, и чтобы аллергия не беспокоила.

Отмена

Показать ответы

ArLety

11.08.2016

Бубочк@ , спасибо

Да, аллерголог так и отметила в своих формулярах (и на руки нам дала), пшеничная мука, не глютен. На хлебобулочные изделия реакция начинается при «передозировке». Съел вчера 5 печенек за вечер — ночью чешется

но если поест макароны раз в день, блины на выходных, булочку или хлеб с маслом,всё нормально

Отмена

Показать ответы

Бубочк@

12.08.2016

ArLety, ничего себе… Главное, и в макаронах мука. Хорошо, что хоть не на все мучные изделия, а вообще, конечно, желаю, чтобы аллергия прошла)

Отмена

Показать ответы

Резюме. Результаты систематического обзора с метаанализом показали, что местное применение такролимуса является безопасным и эффективным для лечения пациентов с атопическим дерматитом умеренной и тяжелой степени.

Атопический дерматит (АД) является хроническим воспалительным заболеванием кожи с волно­образным течением, которое возникает чаще всего в раннем детском возрасте с переходом в зрелый. Клинически это состояние имеет острую фазу с красными чешуйчатыми высыпаниями и хроническую фазу с лихенификацией (истончением кожи). У детей в возрасте

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *